Extractos de plantas y su posible efecto sobre el sistema Gabaérgico y el sueño

El sueño es un proceso fisiológico fundamental necesario para mantener el bienestar físico y emocional y es un proceso crucial para un rendimiento cognitivo óptimo, incluida la atención, la reactividad emocional y el aprendizaje y la memoria. 

Varios fármacos utilizados para el insomnio e hipnóticos como los barbitúricos se han retirado del mercado debido a los eventos adversos desfavorables o abuso de sustancias. Por el contrario, la mayoría de productos a base de plantas para el insomnio y la ansiedad ofrecen un perfil de seguridad excepcional, a veces con diez veces menos de eventos adversos que con la farmacoterapia. Encuestas recientes sugieren que casi 2/3 de las personas con problemas de sueño no consultan a su médico, sino que buscan consejos por internet, y las plantas medicinales son una opción popular.

Los estudios sobre plantas medicinales utilizadas para el insomnio, han destacado que los cambios en la neurotransmisión central GABAérgica podrían ser responsables de las propiedades ansiolíticas y sedantes de estos productos. Esto no es sorprendente, ya que el ácido gamma-aminobutírico (GABA) es reconocido como uno de los principales neurotransmisores responsables de la regulación del sueño. La modulación del receptor GABAA es uno de los cuatro mecanismos clave de acción de las terapias farmacológicas aprobadas para el insomnio (los otros tres mecanismos son el agonismo del receptor de melatonina, el antagonismo del receptor de histamina 1 y el antagonismo de hipocretina / orexina).

Por ello, el objetivo de esta revisión es resumir el conocimiento actual de los receptores GABA en la regulación del sueño y realizar un análisis sistemático de la literatura que aborde los mecanismos de acción GABAérgicos de los productos a base de plantas para el insomnio.

El papel de la señalización GABAérgica en la fisiología del sueño

Como neurotransmisor inhibidor principal, el GABA ayuda a mantener el equilibrio general de la excitación e inhibición neuronal en el sistema nervioso central y desempeña una de las funciones centrales en el desarrollo y la función del cerebro. Se estima que más del 20% de todas las neuronas del cerebro son GABAérgicas. Existen tres receptores GABA diferentes, GABAA, GABAB y GABAC y están involucrados en la regulación del sueño y la excitación (aunque en diferentes grados). 

Los barbitúricos fueron la primera generación de fármacos sedantes/hipnóticos introducidos a principios del siglo XX. Su sitio de unión al receptor GABAA es diferente al del GABA y actúan mediante la activación directa del receptor. Todos los agonistas del GABAA ayudan a entrar y mantener el sueño al suprimir el sueño REM y las ondas de baja frecuencia mientras promueven las ondas de alta frecuencia. El baclofeno es uno de los fármacos desarrollados para dirigirse al receptor GABAB, es el agonista más conocido pero hay pocos datos clínicos disponibles en relación a la duración del sueño NREM y REM.

Los receptores GABAC son más sensibles al GABA que las otras dos subclases de receptores. Se ha demostrado que un antagonista selectivo de GABAC, ácido metilfosfínico, reduce la duración relativa del sueño NREM y REM en ratas. Por el contrario, el agonista parcial selectivo de GABAC ácido cis-4-aminocrotónico no tiene ningún efecto sobre la duración relativa del sueño REM.

Varios estudios sugieren que diferentes clases de receptores GABA pueden desempeñar varias funciones en el control del sueño, por ejemplo, promover diferentes fases de este. El patrón de expresión de cada clase y la localización celular (sináptica o extrasináptica) pueden influir en el grado de participación del receptor en el control del sueño. Esta participación puede estar influenciada por otras condiciones fisiológicas y patológicas. Aunque la mayoría de los hipnóticos disponibles actualmente se dirigen a GABAA, la investigación en curso sobre la fisiología y farmacología de los otros dos tipos de receptores GABA puede conducir al desarrollo de terapias para el insomnio dirigidas a GABAB o GABAC.

Compuestos naturales que actúan sobre el GABAA, GABAB y GABAC

Existen varias sustancias químicas específicas procedentes de las plantas medicinales que sirven como moduladores naturales del receptor GABAA como alcanos y alcaloides, flavonas, flavonoides e isoflavonoides, fenoles, terpenos, cumarinas, etc (ver Tabla 1).

El mayor cuerpo de evidencia de la modulación de GABAA está asociado con la raíz de valeriana (Valeriana officinalis L.), que se usa ampliamente para reducir la latencia del inicio del sueño y mejorar la calidad del sueño. El extracto de raíz de valeriana contiene más de 150 constituyentes químicos que incluyen alcaloides, terpenos, ácidos orgánicos y sus derivados, valepotriatos y flavonas. El propio GABA puede estar presente en los extractos de valeriana, aunque su biodisponibilidad es cuestionable. En particular, se han informado pequeñas diferencias entre extractos de plantas cultivadas en diferentes condiciones o procesadas de manera diferente, y los productores a gran escala han estandarizado protocolos de crecimiento de plantas y preparación de extractos destinados a reducir la variabilidad. Los estudios en cultivos de tejidos y modelos animales sugieren que los componentes del extracto de valeriana (Valeriana officinalis L.) poseen una destacada actividad agonista del GABAA dependiente de la dosis. La 6-metilapigenina es un potente modulador positivo de GABAA, posiblemente uniéndose al sitio de las benzodiazepinas en la interfaz de las subunidades α y γ, mientras que se ha demostrado que el ácido valerénico y el valerenol interactúan con la subunidad β del receptor.

Se ha demostrado que la Magnolia sp., Artemisia sp., la esquisandra (Schisandra chinensis), el loto (Nelumbo nucifera) y la moringa (Moringa oleifera) contienen agonistas de GABAA que promueven el sueño en varios modelos animales.

El extracto de flores secas de manzanilla (Matricaria sp.) se ha utilizado como tranquilizante suave e inductor del sueño durante miles de años y contiene 28 terpenoides y 36 flavonoides. Entre ellos, se ha demostrado que la apigenina exhibe una actividad hipnótica al activar el receptor GABAA en el sitio de unión de las benzodiazepinas. La apigenina es un componente activo de varios remedios a base de hierbas para dormir como la pasiflora (Passiflora incarnata L.), que se utiliza para reducir la latencia del sueño y aumentar la duración del sueño. Otros moduladores alostéricos de GABAA que actúan en el sitio de las benzodiazepinas incluyen alcaloides aislados de la amapola de California (Eschscholzia californica Cham.), que se utiliza para inducir la relajación y el sueño.

Hay mucha menos evidencia de que las plantas interactúen con los receptores GABAB o GABAC. Se ha demostrado que el extracto de Passiflora incarnata inhibe la unión de ligandos a los receptores GABAA y GABAB de una manera dependiente de la concentración, lo que sugiere que contiene antagonistas de ambos subtipos de receptores. En particular, el extracto de Passiflora incarnata L. contiene una gran cantidad de GABA y, por lo tanto, tiene el potencial de ejercer su actividad hipnótica a través de los tres tipos de receptores GABA, aunque aún no se ha demostrado su mecanismo de acción exacto. Se ha demostrado que el extracto de raíz acuosa de ginseng indio (Withania somnifera L.) actúa como un potente agonista del receptor GABAC además de activar débilmente GABAA. Se han implicado varios compuestos naturales en el mecanismo de acción de la planta, entre los que se incluyen la withanona, la withaferina A y el trietilenglicol

Tabla 1. Plantas medicinales con conocidas propiedades inductoras del sueño que se dirigen a la señalización GABAérgica. GAD, descarboxilasa del ácido glutámico; GABA, ácido gamma-aminobutírico; NREM, movimiento ocular no rápido; REM, movimiento ocular rápido

Otros mecanismos de acción relacionados con la señalización GABA

Se han reportado varios efectos indirectos sobre la señalización de GABA para varios extractos de plantas medicinales. El extracto de raíz de valeriana (Valeriana officinalis L.) puede mediar en la inhibición de la destrucción enzimática de GABA, aumentando la disponibilidad del GABA. El extracto de Melissa officinalis L. disminuye el nivel de transaminasas GABA en las neuronas del hipocampo. Componentes no identificados de un árbol mexicano Ternstroemia lineata DC. se ha demostrado que promueve la liberación de GABA en cortes de cerebro de ratón. El tenufolin, el componente activo de la Polygala tenuifolia, aumenta la expresión del transportador 1 de GABA y la disponibilidad de GABA en modelos animales. Se ha demostrado la activación de la síntesis de GABA a través de la expresión mejorada de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) para la sanjoinina A, un alcaloide aislado del azufaifo (Zizyphus jujuba). Finalmente, aunque el aceite esencial de Citrus aurantium ejerce su efecto ansiolítico a través del receptor de serotonina, también se ha descrito un efecto indirecto sobre el sistema GABAérgico. Estos resultados sugieren que las plantas medicinales para dormir pueden tener una gran cantidad de efectos directos e indirectos sobre la señalización GABAérgica más allá de la interacción directa con los receptores GABA.

Aunque los receptores GABAB y GABAC tienen funciones distintas en el control de varias etapas del sueño, ninguno de los fármacos aprobados actualmente, se dirige a estos subtipos de receptores; sin embargo, la investigación en curso puede conducir al desarrollo de dichos medicamentos en el futuro.

La capacidad de los extractos de plantas para reducir la latencia del sueño, aumentar la duración del sueño y mejorar la calidad del sueño se ha explorado en numerosos estudios; sin embargo, actualmente se carece de evidencia clínica sólida que respalde su uso para el tratamiento del insomnio, lo que enfatiza la necesidad de investigación en esta área. Los estudios mecanicistas han demostrado que las plantas medicinales utilizadas para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el insomnio pueden ejercer su efecto a través de varios mecanismos de acción. Se ha demostrado que los componentes del ginseng (Withania somnifera L.), Ginkgo biloba L. y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum L.) influyen en la recaptación de neurotransmisores, como la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. Los extractos de semillas de azufaifo y valeriana (Valeriana officinalis L.) interactúan directamente con los receptores de serotonina y la Griffonia simplicifolia Baill contiene 5-hidroxitriptófano, un precursor natural de la serotonina. Se ha descubierto que la L-teanina, que se encuentra en el té verde, potencia los receptores de GABA, dopamina y serotonina e inhibe la recaptación de glutamato. Los componentes activos de la lavanda (Lavandula angustifolia Miller) pueden unirse a los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato y a los transportadores de serotonina. Finalmente, varias sustancias vegetales pueden interactuar con la descarboxilasa del ácido glutámico o modular los receptores de GABA y serotonina. 

En conclusión, a pesar de la disponibilidad de múltiples fármacos hipnóticos, los efectos secundarios siguen siendo un problema y existe una demanda constante de opciones de tratamiento más seguras para el insomnio. La evidencia revisada aquí sugiere que múltiples sustancias derivadas de plantas pueden servir como ayudas para dormir al modular la señalización GABAérgica en el cerebro. El excepcional perfil de seguridad de las plantas medicinales y su amplia aceptación por parte de los pacientes sirven como un fuerte argumento a favor de más investigaciones sobre su mecanismo de acción y la identificación de compuestos específicos que ejercen el efecto hipnótico.

Bruni O, Ferini-Strambi L, Giacomoni E, Pellegrino P. Herbal Remedies and Their Possible Effect on the GABAergic System and Sleep. Nutrients. 2021 Feb 6;13(2):530. doi: 10.3390/nu13020530. PMID: 33561990; PMCID: PMC7914492.